Impact of chromatin in lupus nephritis and lupus dermatitis – mechanisms of induction and progression of disease

Abstract

Mekanismene bak sykdommen lupus er bare delvis kjent. Viktige faktorer er utvikling av autoimmunitet i form av antistoffer mot egne cellulære strukturer, defekter i programmert celledød (apoptose), samt genetisk predisposisjon kombinert med påvirkning fra ytre stimuli. Vår forskningsgruppe har vist at fragmenter av DNA frigjøres og avleires i nyrenøstene samtidig som at DNaseI-genet er nedregulert i nyre. Dette genet er hovedansvarlig for å fjerne apoptotisk materiale. Dette er viktig, fordi apoptotiske celler inneholder DNA som ikke må eksponeres for kroppens immunsystem. Dersom dette enzymet ikke fungerer, vil apoptotiske celler som inneholder DNA avleires i nyrene og fungere som antigener for autoantistoffer slik at en betennelsesprosess oppstår. Resultatene fra våre studier viser at tap av DNaseI-genet i nyre kan være en viktig årsaksfaktor for utvikling av lupusnefritt. Vi har demonstrert dette både i musemodeller og hos mennesker. Vi har i tillegg vist at nedreguleringen DNaseI-genet sannsynligvis er starten på en kaskade av hendelser som resulterer i oppregulering av en gruppe endonukleaser kalt matrix metalloproteaser. Proteasene destruerer membraner i nyrenøstene. Dette er viktig translasjonsforskning og kan ha konsekvenser både for forståelsen av sykdommen og for utvikling av målrettet behandling. Vi har ikke påvist tilsvarende årsaksmekanismer ved lupus i hud. Dette skyldes sannsynligvis at avleiring av DNA-fragmenter i hud forårsakes av andre mekanismer, eller at DNA-fragmenter som danner komplekser med autoantistoffer føres med blodbanen til huden. Resultatene våre kan tale for sistnevnte forklaringsmodell